學(xué)術研究
國(guó)家重點科(kē)研項目
2020-11-13
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本文(wén)彙總近年來真實世界數據研究證據（RWE，real-world evidence）在癌症診療中(zhōng)的應用(yòng)，以下根據實例進行探讨。
RWE，以既往的電(diàn)子病曆的形式，可(kě)以用(yòng)來合成臨床試驗的參照臂。
例如， Bavencio / Avelumab巴文(wén)西亞 / 阿維魯單抗是PD-L1抗體(tǐ) / 免疫檢查點抑制劑。2017年，美國(guó)藥監局FDA給予加速批準，歐洲藥監局EMA給予有(yǒu)條件批準，批準了阿維魯單抗用(yòng)來治療默克爾細胞癌（MCC，是一種罕見而惡性的腫瘤）。這兩項批準是基于一個單臂、無盲的Ⅱ期臨床試驗 （NCT02155647）【1】。臨床試驗參照臂的數據，來自于McKesson iKnowMed的電(diàn)子病曆和德(dé)國(guó)的病案注冊表，并被作(zuò)為(wèi)研究自然病史的指導 【2】。
再舉個例子，博納吐單抗（Blincyto）是靶向 CD3 和 CD19 的雙抗，能(néng)夠把免疫T細胞引導至帶有(yǒu)CD19 抗原的癌症細胞上。2014年和2015年，美國(guó)藥監局FDA和歐洲藥監局EMA分(fēn)别給予其加速批準，批準了博納吐單抗用(yòng)來治療費城染色體(tǐ)陰性的急性淋巴細胞白血病 （ALL，一種罕見的血液癌症）【3-5】。這兩項批準是基于一個單臂、無盲的Ⅱ期臨床試驗。臨床試驗參照臂的數據，來自于采用(yòng)當時标準療法的以往病曆【2】。
RWE，以真實世界研究文(wén)獻的形式，可(kě)以用(yòng)來合成臨床試驗的曆史參照組。
例如，吉列德(dé)公(gōng)司的CAR-T 細胞治療新(xīn)藥 Yescarta用(yòng)于三線(xiàn)或三線(xiàn)以後治療頑固性彌漫性大B細胞淋巴瘤，于2017年獲批于FDA 【6-7】。其依據的臨床試驗為(wèi)單臂，使用(yòng)的曆史參照組由真實世界研究文(wén)獻合成【2】。
RWE，以電(diàn)子病曆和上市後的監督報告的形式， 可(kě)以用(yòng)來擴展上市藥物(wù)的新(xīn)适應症。
輝瑞的Ibrance 原用(yòng)于女性乳腺癌，然而電(diàn)子病曆和上市後的監督報告顯示：Ibrance 用(yòng)于男性乳腺癌同樣安(ān)全有(yǒu)效【2】。由此，該藥的男性乳腺癌于2019年獲批于FDA【8】。
RWE，可(kě)以用(yòng)來研究生物(wù)标記物(wù)與地區(qū)的癌症用(yòng)藥習慣。
例如，Michael S Leapman等人【9】研究的問題是：在2011-2018 年間，生物(wù)标記物(wù) PD-L1 的表達水平是否可(kě)以為(wèi)晚期非小(xiǎo)細胞肺癌 （NSCLC）病人接受免疫檢查點抑制劑提供指導？
該研究的方法是利用(yòng)美國(guó)的電(diàn)子病曆，提取匿名(míng)化的45，631名(míng)晚期NSCLC病人的數據，進行回顧性隊列分(fēn)析。
該真實世界研究的看點和結論是：在此病人群體(tǐ)中(zhōng)，
PD-L1 表達的檢測從2015年7.2%上升至2018年73.2%。
約84%的PD-L1 高表達病人，40%低表達病人，33%無表達病人和33%未檢測PD-L1表達的病人，接受了免疫檢查點抑制劑的一線(xiàn)治療。各表達水平的病人的用(yòng)藥比例呈持續上升趨勢。
這裏有(yǒu)趣的相關曆史背景是：Keytruda 于2016 年獲批美國(guó)藥監局FDA用(yòng)于一線(xiàn)治療PD-L1 的高表達 （≥ 50%）NSCLC 病人，繼而2017年又(yòu)獲得加速批準，與化療聯用(yòng)治療所有(yǒu)非鱗狀NSCLC （無需考慮PD-L1 的表達水平）。
然而，在2017年Keytruda的批準之前，已經有(yǒu)不少病例屬于超适應症用(yòng)藥，即未按照FDA批準的适應症要求考慮PD-L1 的表達水平。這說明：現實的臨床用(yòng)藥部分(fēn)依據于當時的臨床證據和醫(yī)生的判斷，而不是基于當時政府監管部門已經批準的适應症。
RWE，可(kě)以用(yòng)來探讨生物(wù)标記物(wù)對療效的預測是否在不同病理(lǐ)學(xué)群體(tǐ)中(zhōng)存在不同。
例如，Deborah Blythe Doroshow等人【10】研究的問題是：在2011-2019 年間，PD-L1 的腫瘤表達百分(fēn)比能(néng)否在接受Keytruda （pembrolizumab）一線(xiàn)治療的鱗癌型和非鱗癌型的晚期非小(xiǎo)細胞肺癌 （NSCLC）病人中(zhōng)，作(zuò)為(wèi)總體(tǐ)存活率（OS）的預見性生物(wù)标記物(wù)？
研究的方法是利用(yòng)Flatiron Health 适宜的1560個病曆，按PD-L1 的腫瘤表達百分(fēn)比，50%或以上認為(wèi)高表達，50% 以下認為(wèi)低表達，比較鱗癌病理(lǐ)型與非鱗癌病理(lǐ)型的總體(tǐ)存活率（OS）。
該真實世界研究的看點和結論是：在非鱗癌型病人群體(tǐ)中(zhōng)，PD-L1的腫瘤高表達預示更長(cháng)的總體(tǐ)存活率。然而，這種預示關系在鱗癌型病人群體(tǐ)中(zhōng)不存在。因此RWE證明PD-L1 可(kě)能(néng)不适合為(wèi)鱗癌型非小(xiǎo)細胞肺癌病人接受免疫檢查點抑制劑提供療效預測。
RWE，可(kě)以用(yòng)來研究不同抗癌藥物(wù)對同一病人群體(tǐ)的不同藥效。
例如，Daniel Simmons等人【11】研究的問題是：雖然美國(guó)國(guó)家綜合癌症網絡NCCN建議有(yǒu)表皮生長(cháng)因子受體(tǐ)突變（EGFRm）的非小(xiǎo)細胞肺癌（NSCLC）患者優先選擇一線(xiàn)使用(yòng)酪氨酸激酶抑制劑（TKI，如替尼類），很(hěn)多(duō)病人仍然優先選擇了免疫檢查點抑制劑或化療，那麽哪一種療法在真實世界中(zhōng)療效更優？
該研究利用(yòng)了Flatiron Health 2017-2018年間适宜的593個病曆，得到的結論是：在 EGFRm NSCLC病人中(zhōng)，使用(yòng)TKI類藥的病人死亡/停藥/換藥的比率，明顯小(xiǎo)于優先選擇使用(yòng)了免疫檢查點抑制劑或化療的病人。因此，RWE證明，NCCN的用(yòng)藥指南是正确的。
RWE，可(kě)以用(yòng)來探讨不同藥物(wù)在同一病人群體(tǐ)中(zhōng)的不同藥效。
例如，三個靶向于 PD-1/L1 的藥物(wù)，atezolizumab (Tecentriq), nivolumab （Opdivo）, 和pembrolizumab （Keytruda）已獲批用(yòng)于二線(xiàn)治療尿路上皮癌，然而，至今沒有(yǒu)臨床試驗直接比較三種藥物(wù)的藥效。由此，Umang Swami等人【12】使用(yòng)Flatiron Health的電(diàn)子病曆，從2016 至2019年間，抽取703例使用(yòng)以上三種藥物(wù)的病人進行比較。結果顯示：中(zhōng)位存活時間為(wèi)6.4-8.5個月，三種藥物(wù)藥效相似。該真實世界研究的結果，與以往的荟萃多(duō)項臨床試驗的綜合分(fēn)析（meta-analysis）【13】吻合。
RWE，可(kě)以用(yòng)來研究同類藥物(wù)在不同生理(lǐ)狀況的病人群體(tǐ)的不同療效。
例如，Susan Spillane等人【14】研究了接受（同類的）免疫檢查點抑制劑治療的晚期黑色素瘤病人因為(wèi)其起始肝腎功能(néng)的不同，得到的療效也不同。該回顧性研究使用(yòng)了2011-2018年間美國(guó)的電(diàn)子病曆。
這項真實世界研究發現： 起始肝腎功能(néng)正常的晚期黑色素瘤病人，在接受免疫檢查點抑制劑治療的90天内，有(yǒu)4.6%出現腎功能(néng)損害，7.4%出現肝功能(néng)損害，這兩種器官損害與接受聯用(yòng)的免疫檢查點抑制劑治療相關，且出現概率與既往的臨床試驗相似。另外，起始肝腎功能(néng)正常的瘤病人，相比于起始肝腎功能(néng)異常的病人組，獲得了更好的臨床療效。
由此可(kě)見，RWE在癌症診療中(zhōng)用(yòng)途廣泛，這一領域的研究應該進一步深入。
引用(yòng)文(wén)獻如下：
【1】https://www.merckgroup.com/en/news/bavencio‐ec‐approval‐2017‐09‐20.html
【2】Trial designs using real-world data: The changing landscape of the regulatory approval process. Elodie Baumfeld Andre et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020 Oct;29(10):1201- 1212. doi: 10.1002/pds.4932. Epub 2019 Dec 10.
【3】https://www.amgen.com/media/news‐releases/2014/12/fda‐approves‐blincyto‐ blinatumomab‐immunotherapy‐for‐the‐treatment‐of‐relapsed‐or‐refractory‐bcell‐ precursoracute‐lymphoblastic‐leukemia/.
【4】Martinelli G, Boissel N, Chevallier P, et al. Complete hematologic and molecular response in adult patients with relapsed/refractory Philadelphia chromosome‐positive B‐precursor acute lymphoblastic leukemia following treatment with blinatumomab: results from a phase II, single‐ arm, multicenter study. J Clin Oncol. 2017;35(16):1795‐1802.
【5】https://www.amgen.com/media/news‐releases/2017/07/fda‐grants‐full‐approvalfor‐ blincyto‐blinatumomab‐to‐treat‐relapsed‐or‐refractory‐bcell‐precursor‐acute‐lymphoblastic‐ leukemia‐in‐adults‐and‐children/
【6】Bouchkouj N, Kasamon YL, de Claro RA, et al. FDA approval summary: axicabtagene ciloleucel for relapsed or refractory large B‐cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2018; 25:1702‐ 1708.
【7】Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T‐cell therapy in refractory large B‐cell lymphoma. N Engl J Med. 2017;377:2531‐2544.
【8】US Food and Drug Administration. Press Release Palbociclib Approved by FDA for Treatment of Male Patients With HR+/HER2- Breast Cancer. https://www.targetedonc.com/news/palbociclib-approvedby-fda-for-treatment-of-male-patients- with-hrher2-breast-cancer
【9】Association of Programmed Cell Death Ligand 1 Expression Status With Receipt of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Michael S Leapman et al. JAMA Netw Open. 2020 Jun 1;3(6):e207205. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.7205. PMID: 32511721
【10】PD-L1 tumor proportion score and clinical benefit from first-line pembrolizumab in patients with advanced nonsquamous versus squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Deborah Blythe Doroshow et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 9539-9539. ASCO
【11】Real-world outcomes among patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutated non-small cell lung cancer treated with EGFR tyrosine kinase inhibitors versus immunotherapy or chemotherapy in first-line setting. Daniel Simmons et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 29_suppl (October 10, 2020) 281-281. 來自阿斯利康發表于ASCO 美國(guó)臨床 腫瘤學(xué)會的2020年會的學(xué)術海報。
【12】Comparative effectiveness of second-line (2L) single-agent atezolizumab (A), nivolumab (N), and pembrolizumab (P) in patients (Pts) with locally advanced or metastatic urothelial cancer (aUC) who progressed on platinum-based systemic chemotherapy (plat-chemo): Results from a real-world dataset. Umang Swami et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 5032-5032.
【13】Programmed Death-1 or Programmed Death Ligand-1 Blockade in Patients with Platinum-resistant Metastatic Urothelial Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Scot A Niglio et al. Eur Urol. 2019 Dec;76(6):782-789. doi: 10.1016/j.eururo.2019.05.037. Epub 2019 Jun 11. PMID: 3120095
【14】Organ dysfunction in advanced melanoma patients treated with immune checkpoint inhibitors. Susan Spillane et al. Oncologist. 2020 Jul 28. doi: 10.1634/theoncologist.2020-0055. PMID: 33094874
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